青年报·青春上海记者 刘晶晶/文 受访者/图 

在我们的大脑中，除了神经元，还住着数量庞大的星形胶质细胞。它们像“守护星”一样，支持着神经元的正常运作。但当大脑生病，比如患上阿尔茨海默病，这些“守护星”也会“黑化”，释放毒素加速神经元的死亡。

有没有办法“驯化”它们，让它们重新成为大脑的保护者？关键在于找到控制它们行为的“开关”——转录因子。这些分子如同细胞里的“总指挥”，决定着一系列基因的表达或沉默。人体内有超过1000个转录因子，哪个对星形胶质细胞才是关键？过去，科学家只能一个个排查，效率极低。如今，来自中国上海的科学家攻克了这一难关。

从上千个“总指挥”中揪出关键修复者

北京时间2026年4月24日凌晨，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周海波研究团队与上海市第六人民医院郑元义教授团队、上海鲸奇生物胡新德研究团队合作，在《科学》杂志上发表了一项重磅研究。

他们开发了一种名为“iGOF-Perturb-seq”的体内高通量功能获得性扰动测序平台，系统绘制了小鼠大脑星形胶质细胞的转录因子功能图谱，并从中筛选出能有效改善阿尔茨海默病认知损伤的“刹车”基因——转录因子Ferd3l。

研究团队通过携带星形胶质细胞特异性启动子的腺相关病毒（AAV）载体，像“智能快递员”一样，将近1000个转录因子的“指令包”分别精确送入小鼠的星形胶质细胞中。每个“指令包”都自带一个独特的“条形码”身份证。随后，科学家用单细胞测序技术，读取了近40万个星形胶质细胞的转录组“工作日志”，并通过条形码将每个细胞的状态与它收到的指令一一对应。

“我们建立了一套在体内高通量研究基因功能获得性效应的新技术。”论文通讯作者周海波研究员介绍，“通过这套技术，我们研究了大约1000种转录因子在星形胶质细胞中如何发挥功能，从而绘制出了星形胶质细胞转录因子的系统性功能图谱。”

这张图谱不仅呈现了转录因子与靶基因的调控关系，更识别出多个具有协同调控作用的功能模块，并为此前功能未知的转录因子进行了功能注释。这相当于一张巨大的“藏宝图”，帮助科学家快速筛选出能抑制星形胶质细胞“黑化”的候选分子。

在病理环境中“实战筛选”找治疗靶点

与以往研究不同，该团队首次在模拟疾病的病理条件下进行了第二轮筛选。“利用数据库与多种神经退行性疾病、正常衰老及精神疾病患者的数据进行关联分析后，我们预测了一批疾病相关的候选转录因子。”周海波解释，“但这些因子在疾病状态下能否真正阻止星形胶质细胞恶化，在正常条件下筛选是做不到的。”

研究团队利用一个模拟神经炎症的小鼠模型，对预测的疾病相关转录因子进行“实战测试”。结果，他们发现了一个最出色的“保护师”——转录因子Ferd3l。

在模拟人类阿尔茨海默病的小鼠模型中，通过静脉注射让Ferd3l的“指令包”在全脑星形胶质细胞中起效后，奇迹发生了：这些小鼠的认知能力显著改善，在新物体识别和Y迷宫测试中表现得接近健康小鼠。

深入分析发现，Ferd3l不仅让星形胶质细胞本身变得“温和”，还重建了它们与神经元、小胶质细胞等其他脑细胞之间的健康对话，让原本混乱、充满攻击性的脑内环境恢复成有序、协作的网络。

一场持续数年的技术攻关

这一成果的背后，是巨大的技术挑战和团队协作。“体外实验相对简单，我们可以让每个细胞均匀感染一个因子。但到了体内就特别难了。”周海波坦言。如何将扰动基因通过病毒注射到血液中并以合适的感染条件感染大脑细胞？如何干净地分离出被感染的细胞？如何捕获每个细胞携带的条形码？整个流程极为复杂。

然而，体外体系往往不能模拟真实的生理和病理状态，这正是必须攻克体内技术的根本原因。“我们为什么一定要做体内？因为体内有各种各样的接近真实环境的模型，体现更接近真实的情况。”周海波说。

这项工作的数据量惊人，仅附图就有约30张。论文第一作者张连升博士在其中发挥了核心协调作用。“这个工作很庞大，需要有人协调每个人，遇到问题及时讨论。”周海波强调，“核心点是利用好每个人的优势，协同完成涉及这么广知识面的工作。”团队成员有人擅长实验，有人擅长数据分析，有人擅长体内操作，不同背景的科研人员紧密协作，加上合作单位在AAV病毒载体上的支持，才得以在短时间内完成这项庞大工程。

未来还可扩展神经系统疾病靶点库

与现有主要针对β淀粉样蛋白沉积的药物不同，该研究聚焦于星形胶质细胞这一层次。“阿尔茨海默病有多层次问题，未来联合使用不同层次的药物有可能实现更强的治疗效果。”

这项研究，不仅为阿尔茨海默病找到了一颗“希望之星”，更重要的是，它开创了一条从体内高通量筛选到疾病模型验证的完整路径，为攻克多种难治性脑疾病提供了全新的武器库。

需要指出的是，目前该疗法仅在小鼠疾病模型中获得初步验证，距离临床应用仍有很大差距。其能否进一步发展为安全有效的治疗手段，尚需系统评估。例如，能否在大动物模型中得到验证、其长期安全性如何，以及相关靶点能否实现对人脑的有效递送等关键问题，仍有待进一步研究。

研究的价值也远不止于阿尔茨海默病。周海波指出：“我们建立了神经系统疾病的靶点预测库。利用这套技术，未来还可以扩展库的范围，为更多疾病预测干预靶点。”

目前，大部分神经系统疾病都没有非常好的药物。“创新药最大的‘卡脖子’点就是没有非常好的靶点。而我们这项工作恰恰提供了一个靶点库，有1000个潜在靶点可以供大家选择。”研究团队计划将数据公开，全世界从事神经系统疾病研究的科学家或药企，都可以利用这个数据库寻找自己关注的靶点。

对于帕金森病、渐冻症甚至抑郁症，这一平台同样具有潜力。“针对帕金森病也是我们实验室非常感兴趣的。”周海波说，“未来我们会扩展库的应用，尝试治疗重度抑郁症等与星形胶质细胞极为相关的疾病。”

​青年报·青春上海记者 刘晶晶/文 受访者/图

编辑：张红叶

来源：青春上海News—24小时青年报