青年报·青春上海记者 刘秦春/文、图

7月6日下午，2026年“活力中国调研行”上海站主题采访活动走进了中国科学院生物与化学交叉研究中心。袁钧瑛院士回顾了她四十余年来在细胞死亡领域的开拓性科研历程，并分享了她对于如何推动中国原创性新药研发、跨越基础研究与临床应用之间“死亡之谷”的深刻思考。

自主研发RIPK1抑制剂

为神经退行性疾病带来曙光

“未知生，焉知死？”这句哲学名言，在袁钧瑛院士的科研生涯中有着截然不同的科学意义，研究细胞如何死亡，恰恰是为了让人类更健康地生存。

袁钧瑛的科研之路始于一次改变命运的抉择。1977年恢复高考，她从上海棉纺机械厂的一名工人，以理科第一名的优异成绩考入复旦大学生物化学专业。1982年毕业后，她远赴哈佛大学深造，做出了一个令当时学界感到费解的决定：研究细胞死亡。

在那个年代，科学界的聚光灯大多打在“如何让细胞不死”上，甚至有教授当面反问：“你不去关心活着的细胞，研究死亡的细胞干什么？”然而，她敏锐地观察到，无论是动物发育还是神经退行性疾病，都伴随着细胞死亡，这背后必定隐藏着受基因控制的精密机制。

为了寻找答案，她辗转至麻省理工学院（MIT），师从罗伯特·霍维茨教授研究秀丽隐杆线虫。从1983年到1989年的博士论文工作，她成功发现了世界上第一个控制细胞凋亡的分子机制，首次证明细胞死亡是受基因主动调控的“自杀”过程。这一里程碑式的发现，为她导师日后斩获2002年诺贝尔生理学或医学奖奠定了重要基石。

博士毕业后，袁钧瑛因找不到研究哺乳动物细胞死亡的博后实验室，毅然跳过博后阶段，直接在麻省总医院建立了自己的独立实验室。

在这里，她提出第二个核心问题：在线虫中发现的凋亡机制，在哺乳动物中是否保守？1993年，她在《Cell》杂志发表论文，首次报道了哺乳动物细胞中调控凋亡的同源基因——半胱天冬酶（caspase）家族。这一发现轰动学界，开创了全新的研究领域。

然而，真正的颠覆性突破还在后面。在试图通过抑制凋亡治疗神经退行性疾病时，袁钧瑛发现阻断凋亡后细胞依然会以一种“坏死”形式死亡，而当时教科书将坏死定义为被动的、不受基因调控的损伤性死亡。

40岁的她再次踏入“无人区”，不信邪地用化学方法进行大规模筛选。团队从一万五千多个小分子中，发现了能够高效、特异地抑制程序性细胞坏死（necroptosis）关键蛋白RIPK1的小分子抑制剂。她亲自创造了“Necroptosis”这一英文词汇，彻底推翻了坏死不可控的传统观念。

这一系列原创发现具有深远的临床意义。RIPK1通路被证实是介导阿尔茨海默病、渐冻人症、多发性硬化症、卒中及多种自身炎症疾病中神经细胞死亡和炎症反应的核心机制。

基于此，袁钧瑛团队自主研发的RIPK1抑制剂在活性上比全球药企同类分子高出数百到上万倍，从2025年起已进入临床试验准备阶段。。

如今，全球二十多家医药公司正针对这一靶点进行新药开发，为无数绝症患者带来了曙光。2020年全职回国后，她带领团队在这一领域持续深耕，不断取得重大新突破。

直面中国原创新药之困

以全链条创新跨越“死亡之谷”

在取得辉煌的基础研究成就后，袁钧瑛将目光投向了中国生物医药产业面临的深层困境。她指出，尽管中国在论文发表数量和License-out（对外授权）交易总金额上已跃居全球前列，但中国原创的新药仍然极度匮乏。

“这就像长跑，当我们跑到第二名、第三名时，可以学第一名怎么跑。但现在我们已跑到最前面，前面没人了，只能做原创。”如何将原创科学转化为原创性新药，跨越这条风险极高的“死亡之谷”，是当下的核心挑战。

这正是她所领导的中国科学院生物与化学交叉研究中心着力解决的问题。自2012年成立之初，交叉中心便前瞻性地做出了两个关键决策：一是聚焦神经退行性疾病这一国家重大民生需求；二是打破传统学科壁垒，围绕核心科学问题组建大规模跨学科团队。

袁钧瑛强调，中心的人才招聘不以是否发表过顶刊论文为唯一标准，而是更看重研究员是否在顶级实验室受过训练，其研究方向是否与中心目标契合。当天参会的几位年轻科学家在回国前均未发表CNS主刊论文，但在中心的支持与合作下，都做出了世界级的工作并推动了转化。

自成立以来，中心累计发表学术论文600余篇，总引用超36000次，H指数达84。 近两年来，成果呈现井喷态势：袁钧瑛团队提出阿尔茨海默病治疗新策略（Immunity）；于杰团队揭示全脑内源NMDA受体的构象多样性与门控完全开放机制（Nature）；朱正江团队开发单细胞代谢组学技术MetCell（Nature Methods）；刘聪与合作者发现帕金森病治疗潜在新靶点FAM1712A（Science），并入选2025年中国十大科技进展新闻。通讯作者论文中，超30%为中心内部跨团队协同攻关的成果。

成果转化方面，中心构建了从基础研究到临床应用的快速通道。

其中，基于刘聪团队十余年对帕金森病蛋白聚集机制的突破，中心孵化出思努赛生物，并与联影医疗合作研发出国际首创的病理蛋白活体示踪核药，已进入临床一期。

陈椰林团队在发现快速抗抑郁新靶点后，迅速推进无致幻副作用的新药研发，同样进入临床一期。

目前，中心已布局多项重大转化项目，孵化了上海申生元医药、思努赛生物、斯莱普泰、河络新图、奕拓医药等多家原创新药企业，成功打造了“基础研究-技术突破-临床转化”的良性循环，为上海建设国际领先的科创策源地提供了强劲支撑。

寄语科研青年

要心无旁骛，勇闯“无人区”

作为一位在基础研究领域深耕四十年的科学家，袁钧瑛院士在交流最后分享了自己搞科研的心得。

她表示，做科研要沉下心来，心无旁骛。 她将科研比作修行，需要一种“既不太开心也不太伤心，非常平静”的状态来专注思考科学本质。

她分享说，每周至少保证一半时间在办公室或家中读论文、写论文、与学生讨论学术，这种心无旁骛的投入是她能够持续产出原创成果的基础。

同时，要有自信，不为自己设限，敢于踏入“无人区”。 无论是40年前选择研究细胞死亡，还是后来挑战“坏死不可控”的教科书定论，袁钧瑛的每一次重大突破都源于对主流认知的质疑和挑战。

她鼓励年轻人要大胆自信，不要因为研究方向冷门或风险高就放弃，要勇于做“黑与白”的确定性发现，而不是追逐“20%的区别”。

另外，合作与方向比技术更重要。 她认为技术好学，最难的是选择研究方向。交叉中心通过定期的“PI talk”制度共享未发表数据，让科学家们在集体讨论中不断调整和优化路径。这种开放合作的文化，是跨越“死亡之谷”的关键桥梁。

最后，她强调，不要盯着“帽子”（荣誉）做科研。 中心支持年轻科学家取得但不依赖于“帽子”，而是看重其研究本身的意义和价值。

她希望年轻人能将目光投向真正惠及病人的重大科学问题，而非仅仅追求个人荣誉。

袁钧瑛院士始终相信，做科研就像在深山中攀登，目标是把那些停留在论文纸面上的发现，变成能够跨越“死亡之谷”、真正抵达患者身边的良药。 这是她做科研的初心，也是她对所有年轻科研工作者的期许。

对话

记者：你在研究之初也曾遭受过质疑，是什么促使你走了那么远？

袁钧瑛：可能跟我的脾气有关，我认定的值得做的事情，无论怎么样我都要去做，甚至是立刻就要做。

记者：生物化学专业从以前的“天坑专业”变成现在的热门专业，你怎么看待这件事？

袁钧瑛：有很多父母来问我这个问题。我的回答是，教育就是给孩子机会接触各种事物，然后让他们自己选。因为我们做什么事情都需要很刻苦，要花费很大的力气，所以必须是自己非常喜欢的，要不然你做不下去。

记者：怎么看待AI对科研的影响？

袁钧瑛：AI可以帮助我们完成一些基础科研工作，让我们的科研效率得到了极大提升。但是更深入的研究工作，目前没有一个人工智能大模型能完成的了，还是要靠科研工作者才行。

青年报·青春上海记者 刘秦春/文、图

编辑：陆天逸

来源：青春上海News—24小时青年报