青年报·青春上海记者 刘晶晶/文 受访者/图 

我们身体里的每个细胞表面都覆盖着一层由脂类分子构成的“外衣”，其中一大类“糖鞘脂”就像外衣上的“标签”，帮助细胞彼此识别、传递信号，维持神经和免疫系统的正常运转。人体内的糖鞘脂多达400余种，却都由同一种酶——UDP-葡萄糖神经酰胺葡萄糖基转移酶（UGCG）——起始合成。它像一道“总闸门”，决定细胞是否开启糖鞘脂的生产线。

北京时间2026年8月26日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队在《自然》杂志发表研究，首次解析了完整人源UGCG在8种不同工作状态下的高分辨率结构，看清了它如何同时抓取两种性质迥异的原料、如何完成反应、如何被药物关闭，并意外发现一个只有灵长类才有的精巧“调节开关”。这也是该团队2026年发表的第三篇《自然》论文。

一个很有价值的药物靶点

人类细胞最外层是细胞膜，上面镶嵌着多种分子，糖鞘脂是其中重要的一类。它们参与细胞的识别与黏附、信号传导，以及神经系统和免疫系统的正常运作。

人体内有400余种糖鞘脂，结构千变万化，但都以同一种“神经酰胺”分子为骨架，再连接不同的糖基。糖鞘脂代谢异常与多种疾病相关，包括戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病等溶酶体贮积病，也与帕金森病等神经退行性疾病、代谢性疾病和肿瘤密切相关。

数百种糖鞘脂虽然多样，却有一个共同的“生产起点”。在细胞内部的高尔基体膜上，UGCG催化一个葡萄糖分子连接到神经酰胺，生成葡萄糖基神经酰胺（GlcCer）。这个产物正是那400多种复杂糖鞘脂共同的“原坯”。因此，UGCG就像整条生产线的“总闸门”：它决定神经酰胺是留在原地，还是被送进庞大的糖鞘脂加工网络。它的活性稍有变化，就会对细胞膜组成和信号产生放大式的影响。

也正因如此，UGCG是一个很有价值的药物靶点，针对其的“底物减少疗法”已有多个药物获批或进入临床试验。

解决几大难题获得意外发现

尽管UGCG如此重要，科学家过去却一直“看不清”它长什么样、怎么干活。它个头不大，又深深嵌在膜里，很难研究。更棘手的是，它要处理的两种原料“性格”完全相反：UDP-葡萄糖溶于水，待在细胞质里；神经酰胺却是油性的，藏在膜中。

这一次，徐华强团队借助冷冻电镜技术，结合定量酶学实验、定点突变、药理分析和分子动力学模拟，一举捕捉到UGCG在8种工作状态下的高分辨率结构，系统回答了这些问题。

结构显示，UGCG用几段“跨膜螺旋”锚定在膜上，而“催化中心”恰好停在水（细胞质）与油（膜）的交界处。由此形成两条不同的“进料通道”。两条通道最终在催化中心汇合，巧妙地把水相里的糖和膜里的脂“空间对接”起来，在水-油界面完成反应。研究还发现，UGCG对不同长度的神经酰胺反应表现不同，进一步印证了“神经酰胺从膜侧进入”的模型。另一个关键发现是UGCG不依赖金属离子。

研究者分析还发现，对UGCG这类“住在膜里”的代谢酶来说，细胞膜不只是被动的反应背景板——局部膜脂的成分本身，可能就参与调节糖鞘脂的合成速度。这为理解细胞如何把“膜的成分”和“膜的代谢”联动起来，提供了新线索。

在这套高度保守的核心机制之外，研究还带来一个惊喜——一个具有物种特异性的调控元件。在催化口袋附近，有一个叫Y196（酪氨酸196）的残基。研究发现，它会随着不同工作状态“翻转”，就像一道会开合的“门闩”，控制着油性原料能否顺利进入。而在哺乳动物演化过程中，这个位点从一个较小的丝氨酸逐渐变成较大的酪氨酸，并在灵长类（包括人类）中稳定保留为酪氨酸。实验显示，如果把人UGCG的Y196换回丝氨酸，酶反而对神经酰胺更“亲和”、反应更快——说明这个“门闩”平时其实起着适度“限流”、精细调节反应速度的作用。

为开发相关疾病精准干预手段打下基础

UGCG不仅是基础研究的对象，也是经临床验证的药物靶点。研究者解析了UGCG与多种代表性抑制剂结合的结构，发现这些药虽然最终都能减少GlcCer生成，但“下手”的位置并不相同。

这对新药设计很有意义。过去开发UGCG抑制剂主要靠大量化合物筛选和反复试错；如今有了多个高分辨率的“药物—酶”结合结构，研究者可以直接比较不同药物的结合方式和选择性，从而更有针对性地设计出药代动力学、组织分布和适应证各不相同的新型药物。 

综合所有状态的结构和实验，研究者提出了UGCG完整“工作循环”的模型。从数百种复杂的糖鞘脂一路回溯，它们的合成最终都汇聚于UGCG催化的这一步“起点反应”。这项研究把UGCG的工作过程拆解为一串清晰的分子事件：糖从哪进、脂从哪来、如何在水-油界面相遇、糖基如何转移、膜脂如何影响、药物如何在何处关闭。

这些发现不仅第一次为UGCG搭建了完整的结构与机制框架，也将糖鞘脂合成、膜脂环境、进化调控和药物作用统一于同一分子体系，为理解糖鞘脂稳态及开发相关疾病的精准干预手段，打下了新的基础。

青年报·青春上海记者 刘晶晶/文 受访者/图

编辑：张红叶

来源：青春上海News—24小时青年报